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肝臟是具有多種生理功能的最大腺體器官。既是物質(zhì)代謝中心，又是重要的分泌、排泄、生物轉(zhuǎn)化和屏障器官，還是多種凝血因子合成的場(chǎng)所。與其功能相適應(yīng)，肝臟的體液循環(huán)結(jié)構(gòu)與方式復(fù)雜，且不同種屬又不盡相同，因此微循環(huán)研究困難，研究結(jié)果也可因研究對(duì)象與方法不同而有一定差異。

肝臟體液循環(huán)及其調(diào)節(jié)

1肝臟血供豐富而獨(dú)特，由門靜脈與肝動(dòng)脈雙重供血。成人休息狀態(tài)每分鐘流經(jīng)肝臟的血液高達(dá)1500～2000ml，約占心輸出量的25～30％。正常肝臟門靜脈血供占60～70％，肝動(dòng)脈血供占30～40％。血流受神經(jīng)、體液和肝血竇內(nèi)壓力等因素調(diào)節(jié)，但以肝動(dòng)脈血供調(diào)節(jié)為主，正常時(shí)與門靜脈血供呈負(fù)相關(guān)。血液在肝實(shí)質(zhì)內(nèi)進(jìn)行物質(zhì)交換后經(jīng)肝靜脈和豐富的淋巴管（部分無形成分）回心，分泌的膽汁經(jīng)膽管排入腸道。

1.1門靜脈：門靜脈主要匯集腸系膜上靜脈和脾靜脈的血流，將胃腸道吸收的營(yíng)養(yǎng)和某些有毒物質(zhì)輸入肝內(nèi)進(jìn)行代謝和處理，故稱功能血管。也有許多體液因子由此入肝營(yíng)養(yǎng)肝細(xì)胞，稱“養(yǎng)肝因子”（hepatotrophicfactors）。其中胰島素是維持肝細(xì)胞正常結(jié)構(gòu)和功能及促進(jìn)肝細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育與再生的主要養(yǎng)肝因子。門靜脈分左、右兩支，入肝后再逐漸分支為小葉間靜脈，行于小葉之間。直徑280μm以下的小葉間靜脈稱分配靜脈（distributingvein），常發(fā)出小分支入肝小葉，其終末分支稱終末門微靜脈（terminalportalvenule），直徑約20～30μm，管壁僅見散在平滑肌，行于門管區(qū)內(nèi)，組成單腺泡的中軸。終末門微靜脈沿途發(fā)出若干短小分支稱入口微靜脈（Inletvenule），穿過界板與血竇相連。直徑大于400μm的分支稱導(dǎo)靜脈（conductingvein）。最近有研究證實(shí)也可直接發(fā)出與血竇相連的入口微靜脈。入口微靜脈管壁無平滑肌但與血竇相連處內(nèi)皮細(xì)胞較大，富微絲，細(xì)胞舒縮形成肝腺泡的入口括約（Inletsphincter），調(diào)節(jié)肝腺泡內(nèi)的門脈血流。

1.2肝動(dòng)脈：肝動(dòng)脈是肝臟的營(yíng)養(yǎng)血管，入肝后與門靜脈伴行分支。小葉間動(dòng)脈有數(shù)層環(huán)形平滑肌，直徑100μm的小動(dòng)脈含兩層平滑肌，直徑15～25μm者僅有一層平滑肌。肝動(dòng)脈可有多種分支，包括（1）在門管區(qū)內(nèi)形成毛細(xì)血管網(wǎng)供應(yīng)結(jié)締組織營(yíng)養(yǎng)；（2）在膽管周圍和上皮下形成膽管周圍血管叢（PeribiliaryPlexus），為膽管提供營(yíng)養(yǎng)而后匯合成小靜脈直接或與終末門微靜脈吻合后連通肝血竇，形成所謂門靜脈的“內(nèi)根”。這種特殊血循環(huán)途徑稱為膽周門管（peribiliaryportalvessel），對(duì)膽管的分泌、再吸收及膽汁濃縮有重要作用。“門管”血流流入血竇可能對(duì)肝細(xì)胞分泌膽汁功能起調(diào)節(jié)作用；（3）終末微動(dòng)脈可直接進(jìn)入小葉邊緣的血竇，也可短程穿入肝小葉內(nèi)再進(jìn)入周邊帶的直血竇；（4）肝動(dòng)脈與門靜脈分支在行程中直接吻合，從而使肝動(dòng)脈終末端的血壓下降、血流減慢，而門靜脈終末端的血壓升高、血流加速使肝動(dòng)脈與門靜脈終末支進(jìn)入血竇前的血壓與流速得以平衡，加上終末微動(dòng)脈及入口靜脈壁內(nèi)皮細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用和吻合豐富的小葉周圍血竇的減壓作用，使進(jìn)入小葉血竇的血液流量、流速得以控制，又避免了二種血流流速不同而產(chǎn)生渦流的可能。這對(duì)保證肝組織、細(xì)胞在穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境中執(zhí)行其多種生理功能至關(guān)重要，也是肝臟微循環(huán)的重要特點(diǎn)之一；（5）肝動(dòng)脈-動(dòng)脈吻合支：肝動(dòng)脈發(fā)出的毛細(xì)血管，有時(shí)可在匯管區(qū)內(nèi)返回肝動(dòng)脈的遠(yuǎn)心端，其意義不清；（6）一些分支可穿過1～3個(gè)肝小葉，在其他小葉的間隙內(nèi)分成竇支進(jìn)入周邊血竇；（7）動(dòng)脈性毛細(xì)血管在較大匯管區(qū)內(nèi)行走于肝動(dòng)脈、門靜脈及膽管之間可進(jìn)入膽管周圍毛細(xì)血管叢，經(jīng)內(nèi)根入門靜脈，經(jīng)根門靜脈進(jìn)入血竇，或重新返回肝動(dòng)脈的遠(yuǎn)心端?？傊?，肝動(dòng)脈的血液僅有一小部分直接進(jìn)入血竇，大部分經(jīng)過各種通路流經(jīng)門靜脈后再進(jìn)入肝血竇。小葉間動(dòng)脈及其分支在神經(jīng)尤其是腎上腺素能神經(jīng)作用下可收縮。在動(dòng)脈分叉處，終末微動(dòng)脈與血竇連接處，肝動(dòng)脈-門靜脈吻合支等均有括約機(jī)制。這些分支血管運(yùn)動(dòng)時(shí)對(duì)血竇的血流及壓力起主要調(diào)節(jié)作用。

1.3肝靜脈：肝靜脈的終末支為中央靜脈，直徑約45μm，管壁無平滑肌，只有少量結(jié)締組織。肝血竇可開口于中央靜脈，開口處內(nèi)皮細(xì)胞的舒縮形成出口括約（outletsphincter）控制血竇內(nèi)血液的輸出。中央靜脈與小葉基部的小葉下靜脈垂直連接，在同一平面內(nèi)，如有二條中央靜脈與肝靜脈屬支相連，則夾角為120°。小葉下靜脈直徑約90～200μm，管壁結(jié)締組織較厚，含彈力纖維較多。小葉下靜脈匯集成較粗的收集靜脈，進(jìn)而匯合成三支肝靜脈和數(shù)支肝短靜脈進(jìn)入下腔靜脈。最近有研究表明，不僅中央靜脈而且連接下腔靜脈的肝靜脈屬支，甚至管徑為2500μm的大屬支也同樣向心性地匯集放射狀血竇的血液。

1.4肝血竇與竇周隙：肝血竇（hepaticsinusoid）位于肝板之間的陷窩內(nèi)，實(shí)質(zhì)為特殊形態(tài)的毛細(xì)血管，通過肝板孔而連接成網(wǎng)，寬大而不規(guī)則。不同種類動(dòng)物的血竇形成、大小不同。人血竇呈囊狀，直徑20～30μm。竇壁襯有枯否細(xì)胞（kupffercell）、內(nèi)皮細(xì)胞、大顆粒淋巴細(xì)胞（pit細(xì)胞）。腺泡Ⅰ帶血竇表面積與腔容積之比較大，竇腔窄而彎曲，血流緩慢，便于物質(zhì)交換。Ⅲ帶血竇較直而寬，血流快、易進(jìn)入中央靜脈。竇內(nèi)血流速度不同，直竇快而連接部分慢。

內(nèi)皮細(xì)胞是構(gòu)成血竇壁的主要邊界成分，細(xì)胞扁而薄，含核部分凸向竇腔，腔面有少量微絨毛及小凹陷。扁平部有眾多直徑0.1μm、甚至1～2μm的無隔膜窗孔，胞間疏松連接，但極少連接結(jié)構(gòu)，常有0.1～0.5μm、甚至達(dá)1μm的間隙。因此血液與肝細(xì)胞間無嚴(yán)密屏障結(jié)構(gòu)，血漿中除乳糜粒外其他大分子物質(zhì)均可自由通過。血竇內(nèi)皮細(xì)胞窗孔數(shù)量、大小隨腺泡帶而有差異，Ⅰ帶孔數(shù)少而孔徑大，適于大分子物質(zhì)通過，Ⅲ帶孔徑小而數(shù)量多，適于最終完成腺泡內(nèi)的物質(zhì)交換，對(duì)血液內(nèi)溶質(zhì)濃度和pH值有精細(xì)調(diào)節(jié)作用。內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)還有微管、微絲并含有肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白使內(nèi)皮孔窗的形態(tài)、大小受生理狀況和藥物的影響而縮小、關(guān)閉或擴(kuò)大。

內(nèi)皮細(xì)胞與肝細(xì)胞間存在狹小間隙稱竇周隙或Disse氏間隙，竇周隙寬約0.4μm，血漿經(jīng)內(nèi)皮孔窗進(jìn)入竇周隙，而肝細(xì)胞絨毛伸入該間隙，漂浮于血漿內(nèi)，與血漿進(jìn)行物質(zhì)交換。電鏡觀察相鄰肝細(xì)胞間近竇周隙處間隙較寬大，稱細(xì)胞間陷窩，此處肝細(xì)胞絨毛較長(zhǎng)，表面的小凹陷較多，是細(xì)胞吞飲和胞吐較活躍的部位。肝細(xì)胞間通道與竇周隙相通，故小葉間的竇周隙是相互通連的細(xì)微間隙。肝細(xì)胞以廣大面積（72％）與竇周隙的血漿進(jìn)行物質(zhì)交換，竇周隙的血漿從肝小葉中心流向邊緣是構(gòu)成肝內(nèi)淋巴液的主要來源。

1.5肝的淋巴：肝被膜內(nèi)及小葉間有豐富的淋巴管，肝小葉內(nèi)則無淋巴管。淋巴管在肝被膜和間質(zhì)中沿血管周圍分布，形成淋巴叢。竇周隙內(nèi)的體液在小葉周邊經(jīng)終末血管周圍間隙出肝小葉進(jìn)入門管區(qū)周圍的Mall氏間隙內(nèi)成為淋巴液，吸收入小葉間淋巴管內(nèi)。淋巴液富含蛋白質(zhì)，成分幾與血漿相近。每公斤肝組織每分鐘產(chǎn)生約0.5ml淋巴液，其中80％從肝門淋巴管導(dǎo)出，20％從肝靜脈與肝短靜脈周圍的淋巴管出肝。竇周隙內(nèi)血漿中的大部分物質(zhì)經(jīng)淋巴出肝，故淋巴管也是肝細(xì)胞分泌產(chǎn)物排出途徑之一。淋巴內(nèi)也可見許多淋巴細(xì)胞和血小板，它們是從肝血竇逸出至竇周隙進(jìn)而進(jìn)入淋巴的。

1.6膽小管與膽汁的分泌與排泄：相鄰兩個(gè)肝細(xì)胞膜凹陷成槽并相對(duì)接形成膽小管，直徑0.5～1μm，粗細(xì)較均勻，在肝板內(nèi)聯(lián)結(jié)成網(wǎng)。肝細(xì)胞近膽小管處的胞質(zhì)含ATP酶和堿性磷酸酶較多，這兩種酶的組化染色及銀浸染法可顯示膽小管。電鏡下肝細(xì)胞膽小管面的微絨毛凸入管腔，兩個(gè)肝細(xì)胞連接處的膽小管表面微絨毛較多，形成二條相對(duì)的邊嵴（marginalride），膽小管附近的肝細(xì)胞質(zhì)寬約2～3μm，與膽汁排泄相關(guān)。鄰近膽小管的相鄰肝細(xì)胞膜形成由緊密連接、橋粒等組成的復(fù)合連接結(jié)構(gòu)，封閉膽小管，防止膽汁外溢至細(xì)胞間及竇周隙內(nèi)?；铙w顯微錄像可見肝細(xì)胞之間的膽小管有活躍的舒縮，先緩慢擴(kuò)張，繼之快速有力地收縮封閉，小管內(nèi)的膽汁隨之排入下一級(jí)膽管。用細(xì)胞松弛素B或D瓦解微絲后，膽小管及其周圍微絲減少，膽小管收縮活動(dòng)減弱或消失，小管擴(kuò)張，膽汁淤積，表明肌動(dòng)和肌球蛋白微絲的泵作用是膽小管收縮的機(jī)制。膽小管在肝小葉周邊移行為小葉內(nèi)膽管，二者間可見過渡性管道，稱膽小管-膽管連接，系由1～2個(gè)立方形細(xì)胞和肝細(xì)胞共同構(gòu)成。小葉內(nèi)膽管與小葉邊緣、直徑約15μm、由立方上皮細(xì)胞組成的小葉內(nèi)導(dǎo)管（heringcanal）相連。小葉內(nèi)導(dǎo)管穿過界板與位于門管區(qū)的小葉間膽管連接，小葉間膽管直徑約30～40μm，由單層立方上皮細(xì)胞構(gòu)成。小葉間膽管逐漸向肝門方向匯集，管徑增大，上皮漸變?yōu)橹鶢睢?/p>

1.7肝的神經(jīng)：肝動(dòng)脈和門靜脈周圍有豐富的交感及副交感神經(jīng)叢，它們來自內(nèi)臟神經(jīng)及迷走神經(jīng)的分支和部分膈神經(jīng)分支。神經(jīng)纖維隨血管分支入肝，在門管區(qū)三聯(lián)管的外鞘內(nèi)形成叢，纖維分支穿入管壁內(nèi)終止于平滑肌細(xì)胞，調(diào)節(jié)血管運(yùn)動(dòng)及肝的血流。近年通過免疫熒光、放射自顯影及電鏡觀察證實(shí)肝小葉內(nèi)也存在神經(jīng)終末支，可見少量神經(jīng)纖維終末支止于門管區(qū)附近的血竇壁及肝細(xì)胞上，但肝內(nèi)神經(jīng)分布的種間差異甚大。免疫熒光及免疫組化研究顯示：肝內(nèi)神經(jīng)叢由腎上腺素能和膽堿能纖維組成。刺激交感神經(jīng)或給予擬腎上腺素藥，肝內(nèi)血管收縮，血流量減少，門靜脈壓升高。刺激副交感神經(jīng)或給予擬膽堿藥，肝血管也有收縮和擴(kuò)張變化，但對(duì)門靜脈影響小。目前已肯定包括靈長(zhǎng)類在內(nèi)的多數(shù)動(dòng)物肝實(shí)質(zhì)內(nèi)有單胺類神經(jīng)終末支分布在肝細(xì)胞中，而膽堿能神經(jīng)僅見于門管區(qū)，肝小葉內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)。此外門管區(qū)還有許多肥大細(xì)胞，它們釋放的單胺類物質(zhì)，尤其是5-羥色胺可影響肝血竇內(nèi)皮孔窗變化及內(nèi)皮細(xì)胞功能的改變。

2肝臟的微循環(huán)單位

肝臟的微循環(huán)單位應(yīng)該是肝臟最小的結(jié)構(gòu)、功能單位的體液循環(huán)動(dòng)態(tài)，所以經(jīng)典肝小葉與門管小葉作為微循環(huán)單位的觀點(diǎn)已被放棄，目前傾向于“肝腺泡”作為微循環(huán)單位。肝腺泡（liverasinus）以門管區(qū)發(fā)出的終末門靜脈和肝微動(dòng)脈為中軸，伴有膽管、淋巴管和神經(jīng)分支，兩端以中央靜脈為界，從中軸至一側(cè)中央靜脈的肝板斷面約有幾十個(gè)肝細(xì)胞排列組成。其立體形態(tài)似橄欖、平面呈卵圓形。從一個(gè)終末前血管發(fā)出的三個(gè)終末支為中軸組成3個(gè)肝腺泡與其終末前血管周圍的肝實(shí)質(zhì)套先共同組成一個(gè)復(fù)腺泡，它的中心是一個(gè)較小的門管區(qū)。3～4個(gè)復(fù)腺泡組成一個(gè)腺泡球，中心為較大的門管區(qū)。一個(gè)腺泡球接受一條血管干供血，分泌的膽汁排入一個(gè)膽管。單腺泡、復(fù)腺泡和腺泡球構(gòu)成肝的一級(jí)、二級(jí)和三級(jí)結(jié)構(gòu)單位。肝腺泡內(nèi)不同部位的肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)、代謝、酶活性都存在差異，稱為結(jié)構(gòu)和功能梯度差異。根據(jù)血流方向及肝腺泡獲得血供先后優(yōu)劣的微環(huán)境差異，可將之分為三個(gè)功能帶。近中軸血管部分為Ⅰ帶，肝細(xì)胞優(yōu)先獲得富含氧與營(yíng)養(yǎng)成分的血供，細(xì)胞代謝活躍，細(xì)胞內(nèi)線粒體體積大，細(xì)胞吞噬活動(dòng)與抗病毒和再生能力較強(qiáng)；肝細(xì)胞富含琥珀酸脫氫酶，細(xì)胞色素氧化酶、ATP酶、轉(zhuǎn)氨酶等含量也較高，為主要的蛋白和糖原合成部位。肝腺泡遠(yuǎn)端靠近中央靜脈部分Ⅲ帶，肝細(xì)胞獲得氧和營(yíng)養(yǎng)成分條件較差，抗病毒和再生能力較低，線粒體數(shù)量稍多，但體積小、細(xì)長(zhǎng)、散在，細(xì)胞內(nèi)以還原型輔酶Ⅰ、Ⅱ、黃素酶等含量較高。毒物所致中毒性變化首先出現(xiàn)于該帶，早期肝硬化時(shí)這部分細(xì)胞首先為纖維組織取代。Ⅲ帶主要為脂肪、色素、藥物等代謝部位。Ⅰ帶與Ⅲ帶之間部分為Ⅱ帶，肝細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)條件也介于Ⅰ、Ⅲ帶之間。若以門管區(qū)為中心又可將腺泡劃為A、B、C三個(gè)區(qū)。B、C區(qū)從終末血管的較多分支獲得較優(yōu)血供，A區(qū)靠近門管區(qū)，終末血管分支少，肝細(xì)胞血供較差。

腺泡作為肝臟微循環(huán)單位已經(jīng)組織和病理學(xué)證實(shí)，從而得到廣泛認(rèn)同和重視。但也有學(xué)者提出靜脈也發(fā)出與周圍血竇相連的入口靜脈，肝動(dòng)脈及其分支在行程中也不斷發(fā)出肝動(dòng)脈-門靜脈直接吻合支、動(dòng)脈性毛細(xì)血管、膽管周圍毛細(xì)血管等側(cè)枝通路進(jìn)入肝血竇，而管徑2500μm的肝靜脈也同樣接受血竇的血液，且凡是接受血竇血液的肝靜脈周圍的肝細(xì)胞與作為肝靜脈終末支的中心靜脈周圍的肝細(xì)胞在形態(tài)、結(jié)構(gòu)及病損時(shí)的改變基本一致。Rappaport根據(jù)血供先后及細(xì)胞功能梯度劃分的三個(gè)區(qū)帶中任何一個(gè)區(qū)帶內(nèi)肝細(xì)胞的損害程度、再生速度又絕非均等。因此認(rèn)為肝腺泡尚可劃分為更小的功能單位。提出以一條入口靜脈所供應(yīng)血液的相應(yīng)血竇野、匯聚該血竇野而注入肝靜脈的集合血竇以及在這個(gè)血竇野范圍內(nèi)的微膽管、微淋巴管和神經(jīng)末梢作為一個(gè)肝微循環(huán)單位的觀點(diǎn)。

總之，肝臟結(jié)構(gòu)與功能復(fù)雜，正常肝功能的維持與眾多肝內(nèi)、肝外病變均與肝臟微循環(huán)密切相關(guān)，而對(duì)肝臟微循環(huán)的研究尚有待進(jìn)一步深入。

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